Konuk Makalesi: Ph.D. Akiko Iwasaki

Bu muhtemel temel sebeplerin bir kişide aynı anda tetiklendiğini veya sırayla tetiklendiğini düşünebiliriz. Bazı Long Covid hastaları bu temel sebeplerden birisinden muzdarip olurken diğerleri ikisinden, üçünden veya tümünden şikayetçi olabilir. Etkili bir tedavi sağlamak amacıyla altında yatan sebepleri anlamalı, ve hedeflenen terapileri randomize plasebo-kontrollü klinik araştırmalarla test etmeliyiz.  

Long Covid’in 4 temel sebebi olduğunu ortaya koyarak araştırıyoruz. 

1. SARS-CoV-2 kaynaklı, kalıcı viral enfeksiyon. Enfeksiyondan aylar sonra insanların çeşitli dokularında viral antijen ve RNA’nın yanı sıra dolaşım halinde spike proteininin varlığını gösteren çok sayıda rapor mevcuttur. Bu hipoteze dayanılarak biz ve diğer araştırmacılar tarafından artık antiviral ilaç Paxlovid kullanarak Long Covid hastalarıyla randomize, plasebo-kontrollü klinik araştırmalar gerçekleştirilmektedir. Yale PaxLC araştırmasıyla Paxlovid’e kimlerin olumlu tepki verdiğini anlayarak başarılı biyoişaretçileri tanımlamayı, böylece bu biyoişaretçilere sahip kişilerin ilerde Paxlovid ile tedavi edilebilmesini ümit ediyoruz.
2. Otoimmunite. Viral enfeksiyonların çeşitli seyirci ve çapraz reaktif otoreaktif lenfositleri tetiklediği ve bu yolla otoimmunite hastalıklarına sebep olduğu bilinmektedir. Long Covid hastalarında hücre dışı antijenlere karşı otoantikör varlığını incelediğimizde, nekahet dönemi kontrollerine kıyasla ciddi farklılıklar bulmadık. Ancak, otoreaktif T hücreleri ve hücre içi otoantijenlere karşı antikorlar hala devrede olabilir.
3. Gizli virüs reaktivasyonu. Hem biz hem de diğer araştırmalar, Epstein-Barr virüsü ve varicella-zoster virüsü dahil herpesvirüslerin son reaktivasyonlarına dair delil görüyoruz. Bu reaktif virüsler bizzat Long Covid belirtilerine yol açıyor olabilir. Ayrıca endojen retrovirüslerin anormal biçimde ifadeli hale gelmesi ve patoloji başlatması mümkün mü anlamak için analizimizi genişletiyoruz. 
4. Kronik doku işlev bozukluğu. Yedi hafta öncesinde hafif respiratuar Covid geçiren farelerin beyinlerinde kronik hasar olduğunu gösterdik. Bu araştırmada beyin fenotiplerinin bazılarında inflamatuvar immun faktörleri (sitokinler ve kemokinler) sorumludur. Covid kaynaklı inflamatuvar tetikleyicilerin, çeşitli dokularda kronik işlev bozukluğuna yol açabilmesi mümkündür.  

Bu temel sebeplere ek olarak aşağıdakiler dahil pek çok aşağı yönlü fizyolojik değişiklik gerçekleşebilmektedir: mikro pıhtı oluşumu, trombosit aktivasyonu, doku oksijen kullanımında azalma, mitokondriyal işlev bozukluğu, ve daha düşük kortizol seviyeleri. Kanda görülen daha düşük kortizol seviyeleri, araştırmamız kapsamında Long Covid hastalarında görülen en ayırıcı özelliktir. Bu tür hormonsal dengesizlikler rapor edilen bazı belirtileri açıklayabilir. 

Covid, akut aşama sonrasında kronik hastalıklara yol açmada tek başına değil. Akut sonrası enfeksiyon sendromuna (PAIS) yol açabilen diğer pek çok viral olan ve olmayan patojen mevcuttur. Long Covid’in hastalık patojenezini araştırmak, miyaljik ensefalomiyelit veya kronik yorgunluk sendromu (ME/CFS) gibi diğer PAIS’lerin mekanizmasına dair içgörüler sağlayabilir.